ד"ר נעה אפרת (בן ברוך)
מנהלת המכון האונקולוגי, המרכז הרפואי קפלן, רחובות

סרטן שד גרורתי היא מחלה רבת פנים. מהלך המחלה יכול להיות איטי, עד כדי הפיכתה למחלה כרונית עם יכולת טיפולית ממושכת, ולחלופין, מהלך מהיר עם תגובה מזערית לטיפולים כימיים וביולוגיים.
סל התרופות לסרטן שד ככלל, ולסרטן שד גרורתי בפרט, מבטא את המגוון הרב של טיפולים הקיימים למחלה זו, והוא עשיר ומקיף את מרבית התרופות הרשומות ב-FDA וב-EMEA.
בסקירה זו אפרט בקצרה את המהפכה השקטה שעובר הטיפול בסרטן שד גרורתי, את התרופות העיקריות שנכנסו לסל בשנים האחרונות ואת התרופות המועמדות לסל התרופות ב-2016.

אפיון סרטן שד וחשיבותו בקביעת מסכת טיפולית

הטיפול בסרטן שד גרורתי מסתמך על מאפיינים ביולוגיים של הגידול ובנוסף גם על משתנים רבים נוספים, ביניהם: מידת הפיזור הגרורתי, מידת ההפרעה לתפקודם של איברים חיוניים, תפקוד החולה, מחלות נוספות והעדפות החולה. קיימים קווים מנחים מקובלים לטיפול בסרטן שד גרורתי שפורסמו על ידי ASCO, ESMO ו-NCCNי(1).
בזמן אבחון סרטן שד, נמדדים מספר מאפיינים ביולוגיים על ביופסיית הגידול, ובשנים האחרונות נבדקים גם מאפיינים מולקולריים בשיטות חדישות. בעזרת מאפיינים אלה ניתן להעריך מהי יעילות הטיפולים השונים ולקבוע את מסכת הטיפול עם הסיכוי המירבי להשגת שליטה על המחלה הגרורתית. שני מאפיינים עיקריים מהווים אבן בסיס בהחלטות טיפוליות:
האם יש ביטוי של קולטנים לאסטרוגן או פרוגסטרון (ER ,PR); לחולות עם קולטנים חיוביים להורמונים ניתן טיפולים אנטי הורמונליים כגון טמוקסיפן, מעכבי ארומטז או פסלודקס. החידושים העיקריים בטיפול בחולות אלו הם שילוב של תרופות ביולוגיות ספציפיות יחד עם הטיפול ההורמונלי. שילובים אלה יכולים להביא להיפוך עמידות לטיפול הורמונלי (לדוגמה, טיפולים הורמונליים בשילוב עם מעכבי mTor) או לשיפור משך התגובה לטיפול הורמונלי (לדוגמה, שילוב עם מעכבי CDK4/6).
האם יש ביטוי ביתר של הקולטן HER2; לחולות עם ביטוי יתר של HER2 ניתן טיפול ספציפי כנגד HER2 כגון נוגדנים (הרצפטין, פרג'טה, קדסיילה) או מעכבי טירוזין קינאז ספציפיים (לפטיניב). החידושים העיקריים בטיפול בחולות אלו הוא שילוב של שני אופני דיכוי של HER2 כגון שני נוגדנים או נוגדן ומעכב קינאז, וכניסתו לשימוש של נוגדן צמוד כימותרפיה, antibody drug conjugates, בעל יעילות רבה ומיעוט תופעות לוואי.
אצל חולות עם גידולים ללא ביטוי של קולטנים להורמונים או HER2 (טריפל נגטיב), אופציית הטיפול העיקרית היא טיפול כימותרפי. ניסיון לשלב טיפול ביולוגי שאינו מכוון מטרה ספציפית לסרטן שד, כגון טיפול אנטי אנגיוגני, הביא לתוצאות לא חד משמעיות.
מאפיין נוסף החוצה את כל סוגי סרטן השד הוא נשאות גנטית של מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2. מוטציות אלו יכולות להיות מולדות או מוטציות נרכשות הנמצאות רק בגידול עצמו. מוטציות אלו פוגעות ביכולת התא הממאיר לתקן נזקי DNA דו גדילי. לגידולים בעלי מוטציות ב-BRCA רגישות רבה ביותר לטיפולים הפוגעים במנגנון של תיקון DNA כגון תכשירי פלטינום (ציספלטינום וקרבופלטינום) וכן לקבוצה חדשה של טיפולים ביולוגיים של מעכבי פארפ, הפוגעים ביכולת התא לתקן נזקי DNA חד גדילי. כאשר התא אינו מסוגל לתקן נזקי DNA חד ודו גדילי, הוא עובר אפופטוזיס במנגנון שנקרא Synthetic lethality. לתרופות אלו יעילות בגידולים שונים הנושאים מוטציות ב-BRCA, ובשלב זה מועמדות לסל לטיפול בסרטן שחלה אצל נשאיות.

חידושים בטיפולים הורמונליים
החידושים העיקריים בטיפולים הורמונליים הם בפיתוח שילובים של טיפול הורמונלי מוכר עם טיפולים ביולוגיים שמטרתם להפוך עמידות לטיפול או לשפר את יעילות הטיפול.
אפיניטור – אחת הבעיות המשמעותיות ביותר בטיפול בסרטן היא הופעת עמידות לתרופות. אחד המנגנונים העיקריים המעורבים בפיתוח עמידות היא הפעלת האנזים mTor עם כל הקסקדה הנלווית אליו. בתאי סרטן שד שפיתחו עמידות לטיפול הורמונלי נראה שפעול יתר של PI3K/AKT/mTOR. אפיניטור מוכר שנים רבות כחלק ממסכת טיפול נוגד דחיית איברים מושתלים, ומנגנון הפעולה של תרופה זו כולל דיכוי של mTor. מחקר בולרו 2 (2) בדק את היכולת של תוספת אפיניטור לטיפול הורמונלי לשפר PFS ו-OS לעומת טיפול הורמונלי בלבד. 724 נשים עם סרטן שד גרורתי שמחלתן התקדמה תוך כדי טיפול הורמונלי על ידי מעכב ארומטז לא סטרואידלי עברו רנדומיזציה בין ארומזין (מעכב ארומטז סטרואידלי) + אפיניטור (10 מ"ג ליום) לעומת ארומזין + פלצבו. הודגם שיפור משמעותי ביותר ב-PFS מ-4.1 חודשים לארומזין ל-10.6 חודשים לשילוב של ארומזין + אפיניטור. לא נצפה שיפור משמעותי סטיסטי ב-OS, אך כן הודגם שיפור מספרי של חיות חציונית של 26.6 חודשים לארומזין לעומת 31 חודשים לשילוב.
לשילוב יש תופעות לוואי הדורשות מעקב צמוד וניהול קפדני. מרביתן מופיעות בחודשים הראשונים לטיפול. תופעות הלוואי כוללות סטמטיטיס, פנאומוניטיס, שינויים מטבוליים ברמות סוכר ושומני הדם, נטייה לזיהומים ובעיות עוריות.
על סמך נתוני בולרו 2 ונתוני מחקרים נוספים, אפיניטור נמצא בסל הבריאות משנת 2014 בהתוויה של טיפול בסרטן שד גרורתי עמיד לטיפולים הורמונליים, בשילוב עם ארומזין.
פסלודקס - פסלודקס הוא מעכב של הקולטן לאסטרוגן ER, בעל פעילות ייחודית. מנגנון הפעולה של פסלודקס גורם להרס הקולטן על ידי downregulation. כך, לאחר מתן פסלודקס לתאי סרטן שד עם ביטוי של ER, נראה היעלמות של ביטוי ER בצביעות אימונוהיסטוכימיות.
פיתוח פסלודקס כטיפול בסרטן שד גרורתי נמשך שנים רבות, כאשר רק לאחרונה הודגם כי יש לתת מנה כפולה כולל מנת העמסה לצורך השגת אפקט מירבי במחקר פאזה 3 CONFIRM. פסלודקס ניתן במינון של 500 מ"ג בזריקה לתוך השריר כל 28 יום. בחודש הראשון ניתנת גם מנה נוספת של 500 מ"ג, שבועיים לאחר המתן הראשון.
על סמך מחקר זה ומחקרים נוספים, פסלודקס נמצא בסל הבריאות כטיפול הורמונלי לסרטן שד גרורתי, במינון של 500 מ"ג עם מנת העמסה, לאחר כישלון של טיפול הורמונלי קודם.
השנה מוגשת אינדיקציה נוספת להכללה לסל – טיפול הורמונלי כקו טיפולי ראשון לסרטן שד גרורתי לנשים שקיבלו טיפול הורמונאלי משלים לסרטן שד מוקדם. התוויה זו מבוססת על מחקר פאזה שנייה FIRSTי(3). במחקר זה 205 נשים עם סרטן שד גרורתי עם קולטנים חיוביים ו-HER2 שלילי עברו רנדומיזציה בין פסלודקס 500 מ"ג לחודש עם מנת העמסה לארימידקס 1 מ"ג ליום כקו טיפולי ראשון. מרביתן לא קיבלו כל טיפול הורמונלי קודם. נצפה הבדל משמעותי ביותר ב-TTP (משך זמן להתקדמות המחלה) בין ארימידקס 13 חודש לפסלודקס 23 חודש, כמו כן נמצא הבדל משמעותי בחיות חציונית בין ארימידקס 48 חודש לבין פסלודקס 54 חודש. ראוי לציין שאוכלוסיית החוליות במחקר זה אינה מייצגת את אוכלוסיית החולות בישראל, היות שמרבית החולות עם סרטן שד גרורתי נחשפו לטיפול הורמונלי קודם במסגרת טיפול משלים לסרטן שד מוקדם.
Falcon הוא מחקר פאזה 3 הבודק אוכלוסיה דומה למחקר FIRST. תוצאות ראשוניות פורסמו והעידו כי מטרת המחקר הושגה וכי אכן יש הבדל משמעותי סטטיסטית בזמן להתקדמות המחלה בין פסלודקס לארימידקס. תוצאות מלאות יפורסמו בכנס ESMO באוקטובר 2016.
פלבוציקליב - במסגרת מעגל חלוקת התא (תמונה מס' 1) יש חשיבות עליונה לתפקודן של (Cyclin-dependent kinases (CDKs. קינאזות אלו מהוות חלק ממערך אנזימים החיוניים להתקדמות חלוקת התא בין שלביו השונים
(G1,S, G2 ו-S). עיכוב פעילותן של קינאזות אלו יכול להביא להיעצרות מעגל חלוקת התא ולדיכוי חלוקת תאי גידול ממאיר. פעילותן של תרופות מדכאות CDK's מהווה הוכחת עיקרון זה - proof of concept. פלבוציקליב היא התרופה הראשונה מדור חדש לחלוטין של תרופות מעכבות CDK's. פלבוציקליב מעכבת את פעילותן של קינאזות 4 ו-6, קינאזות אלו חיוניות למעבר מ-G1 ל-S. עיכוב CDK4/6 יביא לעצירת מעגל התא ב-G1 וימנע התקדמות לשלב S.
פלבוציקליב ניתן דרך הפה במינון של 125 מ"ג ליום בתזמון יומי למשך 3 שבועות עם שבוע הפסקה. התרופה נסבלת היטב עם רעילות מינימלית הכוללת נויטרופניה ותשישות. יש לציין שלא נצפו מאורעות של זיהומים הקשורים לנויטרופניה במחקרים קליניים.
מחקר פאזה 2 פורץ דרך הוא מחקר פלומה 1 (4) שעל סמך תוצאותיו קיבל פלבוציקליב אישור מהיר של ה-FDA לטיפול בשילוב עם לטרוזול אצל חולות עם סרטן שד גרורתי בעל קולטנים חיוביים ו-HER2 שלילי. במחקר פלומה 1 טופלו 165 נשים עם סרטן שד גרורתי, ללא טיפול קודם למחלה גרורתית, ולפחות שנה לאחר סיום של טיפול הורמונלי משלים לסרטן שד מוקדם. החולות עברו רנדומיזציב בין טיפול על ידי לטרוזול במינון של 2.5 מ"ג ליום לבין לטרוזול + פלבוציקליב (במינון ובתזמון כמפורט מעלה). ה-primary end point של המחקר היתה PFS עם נקודות משניות של OS, משך תגובה ואחוזי תגובה לטיפול. המחקר כלל שתי קבוצות, כאשר בקבוצה הראשונה נכללו חולות ללא אפיון של ביומרקרים ובקבוצה השנייה נכללו חולות עם מאפיינים ביולוגיים שנחשבו למנבאי יעילות של פלבוציקליב (CCND1 amplification and/or loss of p16). לא נצפה כל הבדל בין הקבוצות ולכן בניתוח המחקר בוצע איחוד של שתי הקבוצות.
פלומה 1 אישר את הנחת היסוד ששילוב של פלבוציקליב עם לטרוזול האריך באופן משמעותי את הזמן להתקדמות המחלה PFS מ-10 חודשים ל-20 חודש. בזמן פרסום המחקר לא נצפה הבדל משמעותי בחיות חציונית אם כי נצפה הבדל מספרי של 34 לעומת 30 חודש.
מחקר פלומה 2 הוא מחקר פאזה 3 זהה לפאלומה 1. תוצאותיו פורסמו לראשונה בכנס האיגוד האונקולוגי האמריקאי ASCO ביוני 2016. במחקר זה טופלו 666 נשים ברנדומיזציה של 2:1 על ידי לטרוזול + פאלבוציקליב (444 נשים) לעומת לטרוזול + פלצבו (222 נשים). גם במחקר פאלומה 2 הודגם הבדל משמעותי ביותר בזמן להתקדמות המחלה בין החולות שקיבלו את השילוב לבין החולות שקבלו לטרוזול בלבד, מ-14.5 חודש ל-24.8 חודש
(CI 0.46-0.72 , HR - 0.58). נתוני חיות – OS - לא הוצגו עדיין עקב חוסר זמן מעקב מספק.
בנוסף, פאלבוציקליב נבדק כקו טיפולי נוסף אצל 521 נשים עם סרטן שד בעל רצפטורים חיוביים ו -HER2 שלילי שמחלתן התקדמה על טיפול הורמונלי קודם. טיפול הורמונלי קודם הוגדר כטיפול הורמונלי למחלה גרורתית (עד שני קווי טיפול) או טיפול הורמונלי משלים, עם התקדמות המחלה תוך כדי קבלת טיפול משלים. הטיפול שניתו במחקר פאלומה 3 היה פסלודקס 500 מ"ג כל 4 שבועות, עם מנת העמסה ביום ה-14, בשילוב עם פאלבוציקליב לעומת פסלודקס באותו מינון בשילוב עם פלצבו.
מחקר זה הוצג ב ASCO 2015 ופורסם במקביל ב-NEJM. גם במחקר זה הושגה המטרה הראשונית עם יותר מהכפלת PFS מ-4.2 חודשים לפסלודקס לבד ל-9.9 חודשים לשילוב (95%CI: 0.33-0.57),י HR-0.43. בנוסף, הודגמה במחקר שיפור באיכות חיי המטופלות שקיבלו את השילוב לעומת פסלודקס כתרופה בודדת.

על סמך מחקרים אלה ורישומו של פאלבוציקליב על ידי ה-FDA, פאלבוציקליב נרשם בארץ בחודשים אלה ומוגש להכללה בסל הבריאות של 2017 באינדיקציה של קו טיפולי ראשון אצל נשים עם סרטן שד גרורתי בשילוב עם לטרוזול, וקו טיפולי מתקדם בשילוב עם פסלודקס.

noa1

חידושים בטיפולים כימיים

מרבית התרופות המפותחות היום הן תרופות ביולוגיות בעלות מנגנון פעילות מולקולרי ייחודי, אך לצערנו, רק למקצת הגידולים הממאירים אנו יכולים לזהות מטרות מולקולריות ולפתח תרופות ייעודיות. עקב כך קיים צורך ברור בהמשך פיתוח תרופות כימותרפיות.
אריבולין - אריבולין היא תרופה ייחודית, אנלוג סינתטי של halichondrin B שבודד מספוג ימי marine sponge Halichondria okadai. אריבולין נקשר לאתר ייחודי על טובולין, מדכא את הפולימריזציה של המיקרוטובולים וגורם לחסם מיטוטי לא הפיך. מנגנון הפעולה של אריבולין שונה מזה של טקסנים, ובתרביות רקמה מראה יעילות בתאים העמידים לטקסול. אריבולין ניתן במינון של 1.4 מ"ג/מ2 בימים 1, 8 כל 3 שבועות. הטיפול ניתן בעירוי מהיר של 5-2 דקות. תופעות הלוואי השכיחות הן נוירופטיה פריפרית (כמו כל התרופות הכימותרפיות הפוגעות במיקרוטובולים), נויטרופניה וחולשה.
שני מחקרים עיקריים מדגימים את פעילותו של אריבולין בחולות עם סרטן שד גרורתי, ובאנליזה של אחד מהם מודגמת פעילות ספציפית אצל חולות עם סרטן שד מסוג טריפל נגטיב. במחקר הראשון, EMBRACEי(5), טופלו 762 נשים עם סרטן שד גרורתי שקבלו לפחות 2 קווי טיפול קודמים למחלה גרורתית (טווח 5-2 קווי טיפול קודמים). 508 נשים קיבלו אריבולין ו-254 קיבלו טיפול לפי בחירת הרופא המטפל, ללא מגבלה על סוג הטיפול. המטרה הראשונית של המחקר היתה OS ואכן מטרה זו הושגה כאשר אצל חולות שקיבלו אריבולין חיות חציונית היתה 13.1 חודש לעומת 10.6 חודשים אצל חולות שטופלו לפי בחירת הרופא המטפל. הבדל זה היה משמעותי סטיסטי עם HR של 0.81 ו-p value = 0.041.
מחקר נוסף (6) בדק אוכלוסיית חולות דומה עם מעט פחות קווי טיפול קודמים. הפעם היתה מגבלה של עד 2 קווי טיפול לסרטן שד גרורתי, כאשר הרנדומיזציה היתה בין אריבולין לקסלודה. אריבולין במינון שנכתב מעלה וקסלודה במינון של 2,500 מ"ג/מ2 ליום, ימים 14-1 כל 3 שבועות.
1,102 חולות עברו רנדומיזציה בין אריבולין לקסלודה. במחקר זה לא נצפה כל הבדל במדדי PFS ו-OS בין אריבולין לקסלודה
Median OS was 15.9 and 14.5 months (hazard ratio [HR] 0.879; 95% confidence intervals [CI] 0.770–1.003; p = 0.056), and PFS (independent review) was 4.1 and 4.2 months (HR 1.079; 95% CI 0.932–1.250; p = 0.305) for eribulin and capecitabine.
יש לציין כי במחקר זה בוצעה סטרטיפיקציה מראש לפי מצב הקולטנים.
במאמר שכלל את שני המחקרים בוצעה מטה-אנליזה לגבי יעילות אריבולין בתת אוכלוסיות שונות לפי מצב קולטנים ו-HER2י(7)י. 1,062 חולות קיבלו אריבולין, 802 טיפול בקבוצת הבקרה. חיות חציונית היתה 15.8 חודש עם אריבולין ו-12.8 חודש בקבוצת הבקרה (HR 0.85, p=0.003), ובייחוד אצל נשים עם סרטן שד מסוג טריפל נגטיב עם חיות חציונית של 12.9 חודשים למטופלות על ידי אריבולין לעומת 8.2 בקבוצת הבקרה (HR 0.74, p=0.006).
על סמך נתונים אלה, אריבולין רשום במשרד הבריאות לטיפול בנשים עם סרטן שד גרורתי לאחר טיפול קודם באנטרציקלינים וטקסנים. אריבולין הוכנס לסל ב-2016 לחולות עם סרטן שד מסוג טאיפל נגטיב, ומוגש לסל 2017 לטיפול בנשים עם סרטן שד גרורתי עם HER2 שלילי ורצפטורים, כקו טיפולי שני ומעלה.

ספרות:

  1. Cardoso, F., et al., ESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2)dagger. Ann Oncol, 2014. 25(10): p. 1871-88.
  2. Baselga, J., et al., Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med, 2012. 366(6): p. 520-9.
  3. Ellis, M.J., et al., Fulvestrant 500 mg Versus Anastrozole 1 mg for the First-Line Treatment of Advanced Breast Cancer: Overall Survival Analysis From the Phase II FIRST Study. J Clin Oncol, 2015.
  4. Finn, R.S., et al., The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol, 2015. 16(1): p. 25-35.
  5. Cortes, J., et al., Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. The Lancet, 2011. 377(9769): p. 914-923.
  6. Kaufman, P.A., et al., Phase III open-label randomized study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. J Clin Oncol, 2015. 33(6): p. 594-601.
  7. Twelves, C., et al., Efficacy of eribulin in women with metastatic breast cancer: a pooled analysis of two phase 3 studies. Breast Cancer Res Treat, 2014. 148(3): p. 553-61.

*המאמר מתפרסם בימים אילו בגליון סל התרופות של מדיק הוצאה לאור

נושאים קשורים:  סל התרופות